Gran paso hacia una vacuna más efectiva contra dengue

En un año en el que el dengue volvió a ser noticia porque el país enfrenta un brote con récord de casos y muertes, un grupo de científicos y científicas bajo la dirección de la viróloga Andrea Gamarnik, investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires (IIBBA, CONICET-Fundación Instituto Leloir), realizó un descubrimiento pionero, que abre la puerta al diseño de vacunas más efectivas. Mora González López Ledesma es bioquímica, doctorada en virología y primera autora del trabajo, investigadora del CONICET en el IIBBA.

“Lo que encontramos es que el serotipo 2 de dengue degrada una proteína celular, esta proteína de la célula está involucrada en lo que es la respuesta inmune innata de nuestro organismo del cuerpo, y esto impide que el virus sea reconocido mejor por el cuerpo. Vemos que hay una diferencia entre los serotipos. El serotipo del 1 al 3 degradan, pero el serotipo 4 no degrada. O sea que el serotipo 4 no tiene este mecanismo de degradación de esta proteína y por lo tanto puede inducir lo que llamamos citoquinas proinflamatorias, que son la señal que le da el cuerpo y al resto del sistema para avisar que hay algo extraño”, dijo López Ledesma a Salud & Ciencia.

¿El serotipo 4 quedaría detectable?

Claro, más detectable que los otros. Los virus tienen muchos mecanismos de evasión, pero en dengue 4 le faltaría este mecanismo. Esto induce a lo que se llaman citoquinas proinflamatorias, que son el link entre la respuesta inmune innata y la adaptativa, que es la respuesta inmune más tardía que nosotros tenemos. Entonces lo que hace dengue 4 es, como no tiene este mecanismo, produce muchas citoquinas proinflamatorias, alerta al cuerpo que hay algo extraño, entonces el cuerpo lo que hace es detener la replicación del virus o disminuirla. Los serotipos 1, 2 y 3 tienen este mecanismo, entonces lo evaden.

Lo que descubrieron es esa evasión…

Lo que descubrimos es cómo el virus interactúa con una proteína de la célula, en esa interacción la degrada, hace que desaparezca de la célula. Nosotros vemos que esta proteína está involucrada en la vía de activación de citoquinas proinflamatorias que son la señalización, la respuesta inmune a la proteína. Descubrimos esa degradación. Como los virus dengue 1, 2 y 3 degradan, hay menor señalización que dengue 4, que no logra degradar, entonces señalizan más y hay más producción de citoquinas. Hay que decir que nosotros encontramos una partecita, los serotipos se diferencian en un montón de aspectos. Nosotros estamos viendo un bloquecito, una parte, que podría explicar por qué las infecciones por dengue 4 que se han reportado no tienen tanta severidad, como las infecciones por los otros serotipos, como dengue 2 por ejemplo.

¿Por qué esto podría derivar en una vacuna más efectiva?

Porque lo que buscamos es que las vacunas puedan inducir una buena respuesta inmune adaptativa de todo. Comparando entre dengue 2 y dengue 4 encontramos un aminoácido que si lo cambias en dengue 2 termina pareciéndose un poco más a dengue 4 porque deja de degradar esta proteína. Entonces lo que nosotros proponemos es, pongámosle a los candidatos ‘vacunables’ este cambio a aminoácidos y hagamos que todos se parezcan un poquito más a dengue 4 e induzcan más citoquinas proinflamatorias como para alertar al cuerpo que hay algo extraño y lograr una respuesta inmune mejor.

Si se lograra una vacuna, sería mejor que las que ya están aprobadas en la Argentina…

Todo hay que probarlo. Hay dos vacunas aprobadas ahora, tenemos la de Sanofi Pasteur, que solamente está aprobada para individuos que ya hayan tenido la infección. Y una segunda aprobada, que es la nueva, la de Takeda, para mayores de 4 años sin necesidad de haber estado infectados antes. Sin embargo, todavía faltan datos epidemiológicos, de fase 3, para asegurarse del todo que está funcionando perfecta. Nosotros lo que proponemos es en los candidatos que se están desarrollando, mejorarlos para que mejoren las vacunas básicamente. Pero estas mutaciones que se introducen, se tienen que probar, hasta que suceda eso, va a pasar un tiempo importantísimo. Pero siempre hay que ir mejorando las vacunas.

¿Las vacunas que hay son tetravalente atenuadas, si surgiera una vacuna que se pruebe sería tetravalente, (no atenuada)?

Siempre las vacunas tienen que ser contra los cuatro serotipos de dengue porque si el serotipo de la segunda infección es distinto que el serotipo de la primera infección, puede generar una enfermedad más severa. Esto es porque no hay una buena respuesta de los serotipos hacia todo el resto, o sea, cuando yo me infecto con un serotipo no genera una buena respuesta contra los cuatro, genera una buena respuesta contra el mismo serotipo y débil contra los otros, y de hecho a veces potencia las infecciones de los otros serotipos.

En este último brote, ¿qué serotipo fue el que más circuló en la Argentina?

Fue dengue 2, venía circulando dengue 1 y ahora fue desplazado por dengue 2. No se puede saber qué serotipo va a circular.

Ustedes investigan el dengue desde antes de la pandemia...

Sí, en el laboratorio dirigido por Andrea Gamarnik hace muchos años que trabajan en dengue. Lo interrumpieron en la pandemia para dedicarse a COVID. Teníamos muchos datos, pero tuvimos que frenarlo. Empezamos con COVID, hicimos un montón de trabajo, desarrollando el kit, probando vacunas, y luego retomamos esto.

Este hallazgo fue casual ¿Qué significa eso?

Hay dos hallazgos que creo que son importantes Uno es que no todos los serotipos se comportan igual, esto muchas veces no se detecta. Nosotros trabajamos con dengue 2, y nos sorprendió que hubiese un dengue (el 4) que no degradara, y eso es lo que nos dio pie para ver qué región específica tengo que cambiar yo en dengue 2 para que se parezca a dengue 4, o sea, para que deje de evadir esta respuesta antiviral. Eso nos permitió después, tener un cambio de aminoácido que aumente la respuesta de citoquinas proinflamatorias. Y la segunda cosa fue esa, tener un virus con ese cambio muchas veces es muy difícil de tener, porque vos podés cambiar en el virus y que el virus deje de replicar. Entonces, los virus mutan mucho, siempre se dice que mutan mucho, pero se seleccionan solamente aquellos que replican bien. Porque uno a veces quiere hacer ingeniería de los virus y cambias varias partes, o sea, para encontrar ese cambio único nosotros tuvimos que hacer un montón de virus, primero cambiamos pedazos grandes, después fuimos de a uno, pero en eso muchas veces el virus deja de replicar porque le estás poniendo algo extraño, porque ya no es como era antes. Entonces tener justo un cambio aminoácido que te cambie el fenotipo, que deje de degradar, eso fue como increíble tenerlo. Y que además si el comportamiento de NG4 nos sorprendió muchísimo.

¿Cómo sigue esto ahora, qué pasos vienen?

El próximo paso es probarlo en candidatos ‘vacunables’. Nosotros estamos colaborando con gente de la NIH que están desarrollando una vacuna tetravalente, ya está en fase clínica, pero igual nuestra idea es, sobre esos candidatos que ellos tienen vacunados, introducir estas mutaciones y ver qué pasa.

Por Fernanda Bireni