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Descubren que los niveles de la proteína Galectina-1 impactan en la actividad del reservorio de VIH latente

Un equipo de Conicet detectó que cuanto más Galectina-1 hay en pacientes infectados con el virus, más actividad se registra en el reservorio celular de VIH. Si se pudiera regular esta proteína, podría lograrse algún beneficio terapéutico para pacientes VIH positivo

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un patógeno que causa la pérdida progresiva de los linfocitos CD4 (células del sistema inmune involucradas en la respuesta a infecciones) y, de no mediar tratamiento, conduce al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). Aunque en la actualidad, el tratamiento con antirretrovirales permite, en la mayoría de los casos, controlar la replicación del virus, estabilizar el número de CD4, prevenir la inmunodeficiencia y reducir la mortalidad, hasta ahora no se ha podido desarrollar una terapia que haga posible erradicar por completo el virus. El mismo persiste en estado de latencia en un pequeño grupo de células y, en caso de interrupción de la terapia, puede volver a replicarse.

Un reciente estudio de científicos y científicas del Conicet revela la existencia de un circuito que involucra a las vesículas extracelulares (estructuras de tamaño nanométrico presentes en todos los fluidos del cuerpo, como la sangre), células del sistema inmune conocidas como macrófagos y a Galectina-1 (una proteína que tiene un rol importante en diferentes patologías), que revierte la latencia del virus y, de esta forma, modula la actividad y el repoblamiento del reservorio viral.

Desde Salud & Ciencia hablamos con Julia Rubione, Dra en Ciencias de la Salud de la Univerisdad Nacional de Buenos Aires y primera autora del trabajo, becaria doctoral del Conicet en el Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida (INBIRS) entre 2015 y 2020, quien señaló que algo desde donde parten y que ya se conoce por la ciencia es que “el virus cuando ingresa al organismo se multiplica, genera más partículas virales, sin embargo actualmente contamos con un tratamiento antirretroviral muy efectivo que suprime esa multiplicación”.

Sin embargo, ¿si ese tratamiento se suspende la persona vuelve a padecer el virus?

-Así es, eso también es parte de lo que ya se sabe de los ciclos infecciosos. El virus se multiplica y a los pocos días de ingresar al organismo ya generó ese reservorio, ya hay células en estado latente con el virus dormido. Sucede que hay muchas otras células que manifiestan el virus mucho más y eso es lo que se detecta, ahí el reservorio no tiene importancia. Pasa a tener importancia cuando se inicia la terapia, se suprime la carga viral, el paciente no transmite pero tampoco puede abandonar el tratamiento, porque si eso sucede aparecen los reservorios virales que se reactivan y el virus se empieza a multiplicar. Hasta acá, eso ya se sabía.

Dra Julia Rubione | Conicet

Ahora ustedes hablan de un circuito de vesículas extra celulares, y eso si es parte de este descubrimiento…

-Exacto. Los reservorios virales son una problemática porque impiden eliminar el virus y poder curar el VIH, que hoy no es curable, es muy controlado pero no se cura, y la terapia es de por vida por los reservorios. Al lado de esos reservorios virales se da un estado inflamatorio persistente de por vida. Ese estado predispone a estas personas a padecer distintos tipos de enfermedades. Entonces nosotros empezamos a estudiar una proteína, ya muy descripta, que es Galectina-1 conocida por modular la función de sistema inmune. Estudiamos qué pasa con los niveles de esa proteína en individuos que conviven con el virus y vemos que en una muestra de sangre, estos niveles están aumentados. Esa fue una señal.

¿Hacia dónde los llevo esa señal?

-Estratificamos a los pacientes en qué tipo de infección tenían, si estaban o no en tratamiento, pacientes de todo tipo, y vimos que los niveles no solo se mantenían altos sino que además en valores muy similares entre ellos. Aunque sean pacientes variados.

Suena a que no se lo esperaban…

-Se nos cayeron algunas hipótesis. Una era que, sobre todo cuando la persona estaba en tratamiento, los niveles de la proteína iba a bajar, y sin embargo vimos que eso no ocurría.

Y entonces…

-Analizamos que lo que une a todos esos pacientes es la presencia del reservorio viral, todos lo tienen y todos tienen inflamación. Entonces ahí realizamos algunas pruebas porque el reservorio se puede cuantificar, es algo que no se hace clínicamente pero si de índole de investigación, y vimos que cuanto más Galectina-1 hay, más actividad de reservorio se registra. Pero no solo eso, también hay mayor cantidad de parámetros que nos hablan de inflamación.

Surgieron más preguntas…

-Como vimos que Galectina-1 está vinculada a inflamación, nos preguntamos si quizás estas vesículas extracelulares pueden generar mayor cantidad de proteínas, porque la duda era de dónde sale Galectina-1 y quien la está secretando. Pudimos ver que estas vesículas extracelulares también hacen que los macrófagos expresen altos niveles de Galectina-1 (Gal-1) y la secreten hacia la sangre.

¿Cómo es esa relación que descubren?

-Cuando estimulamos células (macrófagos) con las vesículas de individuos VIH positivo vimos que se secretaba mucha más cantidad de Galectina-1 que cuando hacíamos lo mismo pero con individuos con vesículas de dadores sanos, dadores no infectados. Entonces empezamos a armar este circuito en donde las vesículas, que son estas células que son importantísimas en el mantenimiento de inflamaciones crónicas, secretan Galectina-1. Descubrimos que esta proteína, al impactar sobre las células del reservorio viral, lo despiertan, lo hacen más activo.

Sin generar falsas expectativas, ¿cuánto nos acercamos a una cura del VIH?

-Eso no es posible de estimar ahora, nuestra investigación es ciencia básica, describimos un circuito molecular y celular que está ocurriendo, entonces pensamos que si podemos intervenir en ese circuito quizás hay un beneficio terapéutico.

Esa es una pregunta que aún no pueden responderse…

-Aun no, será parte de trabajos posteriores que vengan a futuro.

¿Cuál sería ese paso siguiente?

-Es justamente comprobar esas hipótesis sobre la intervención terapéutica. Una seria bloquear Galectina-1 ya que lo que hace es aumentar la actividad del reservorio viral y eso estaría emparentado con la persistencia del virus. Si la actividad baja, necesariamente a lo largo del tiempo, el virus tendería a ir eliminándose, esa es una hipótesis. La otra seria aprovechar un modelo de intervención terapéutica que se viene investigando hace tiempo, sin mucho éxito, que cosiste despertar al virus latente del reservorio para hacerlo visible, porque al estar latente persiste en el tiempo y ni el sistema inmune puede reconocerlo (menos nosotros), entonces si lo logramos despertarlo con una droga que estimule el sistema inmune, este solito podría ir y matar esas células y así eliminar el reservorio, usando un análogo ‘simil’ Galectina-1 que despierte el reservorio.

La publicación de Conicet, indica que este estudio surgió como una colaboración entre el laboratorio de Matías Ostrowski, especialista en el rol de las vesículas extracelulares en la inflamación asociada a VIH, y el equipo de Gabriel Rabinovich, que hace ya casi tres décadas se dedica a investigar el rol de las galectinas –especialmente de Gal-1- en diferentes escenarios fisiológicos y patológicos. El trabajo forma parte de la tesis doctoral de Julia Rubione.

Por Fernanda Bireni